1961 年 2 月 14 日，詹姆斯·韦伯接受了 NASA 局长的职位。在他的领导下，NASA 实施了历史上最令人印象深刻的项目之一，即通过实施阿波罗计划，在 2020 年前让美国人登上月球。 在肯尼迪总统于 1961 年 5 月 25 日宣布登月计划后，到 1968 年 10 月的七年里，詹姆斯·韦伯在华盛顿为 NASA 搞政治、哄骗、劝诱和调动。作为华盛顿的长期内部人士，他是官僚政治的大师。最后，通过各种方法，局长韦伯建立了一个天衣无缝的政治联络网，为阿波罗登月计划提供持续的支持和资源，使其能够按照肯尼迪总统宣布的时间表完成任务。 当阿波罗计划遭遇悲剧时，韦伯先生正担任 NASA 的领导。 1967 年 1 月 27 日，阿波罗-土星 (AS) 204 号飞船在佛罗里达州肯尼迪航天中心的发射台上进行模拟测试时，突然发生爆炸，导致机上三名宇航员“格斯”·格里森、爱德华·怀特和罗杰·查菲丧生。 在接下来的几天里，NASA 和整个国家都震惊不已。詹姆斯·韦伯当时告诉媒体：“我们一直都知道这样的事情迟早会发生……谁会想到第一场悲剧会发生在地面上？”在全国哀悼之际，韦伯拜访了林登·约翰逊总统，请求允许 NASA 负责事故调查并指导事故恢复工作。他承诺将诚实地评估责任，并承诺在适当的情况下将责任归咎于他自己和 NASA 管理层。该机构着手调查悲剧的细节，纠正问题，并重新回到正轨。 韦伯先生向国会各委员会报告了这些发现，并在几乎每次会议上都接受个人质询。虽然这次磨难对韦伯先生本人来说很艰难，但无论是偶然还是有意为之，韦伯先生都避开了美国宇航局作为一个机构和约翰逊政府对此事的大部分批评。虽然他本人因这场灾难而蒙羞，但航天局的形象和民众支持基本没有受损。1968 年 10 月，就在阿波罗计划即将成功完成时，他离开了美国宇航局。 从美国宇航局退休后，韦伯先生留在了华盛顿特区，担任多个顾问委员会成员，包括史密森学会董事。他于 1992 年 3 月 27 日去世，葬于阿灵顿国家公墓。