Vào ngày 14 tháng 2 năm 1961, James Webb đã chấp nhận vị trí quản lý của NASA. Dưới sự chỉ đạo của ông, cơ quan này đã thực hiện một trong những dự án ấn tượng nhất trong lịch sử, mục tiêu đưa người Mỹ lên Mặt trăng trước khi kết thúc thập kỷ thông qua việc thực hiện Dự án Apollo. Trong bảy năm sau thông báo hạ cánh xuống Mặt trăng của Tổng thống Kennedy vào ngày 25 tháng 5 năm 1961, cho đến tháng 10 năm 1968, James Webb đã vận động chính trị, thuyết phục, dụ dỗ và điều động cho NASA tại Washington. Là một người trong cuộc lâu năm ở Washington, ông là bậc thầy về chính trị quan liêu. Cuối cùng, thông qua nhiều phương pháp khác nhau, Quản trị viên Webb đã xây dựng được một mạng lưới liên lạc chính trị liền mạch, mang lại sự hỗ trợ liên tục và nguồn lực để hoàn thành cuộc đổ bộ lên Mặt trăng của Apollo theo lịch trình mà Tổng thống Kennedy đã công bố. Ông Webb là người lãnh đạo NASA khi thảm kịch xảy ra với chương trình Apollo. Vào ngày 27 tháng 1 năm 1967, Apollo-Saturn (AS) 204 đã ở bệ phóng tại Trung tâm vũ trụ Kennedy, Florida, đang di chuyển qua các cuộc thử nghiệm mô phỏng thì một đám cháy bùng phát đã giết chết ba phi hành gia trên tàu - "Gus" Grissom, Edward White và Roger Chaffee. NASA và cả nước đều bàng hoàng trong những ngày sau đó. James Webb đã nói với giới truyền thông vào thời điểm đó rằng, "Chúng tôi luôn biết rằng điều gì đó như thế này sẽ sớm xảy ra... ai có thể nghĩ rằng thảm kịch đầu tiên sẽ xảy ra trên mặt đất?" Trong khi cả nước đang đau buồn, Webb đã đến gặp Tổng thống Lyndon Johnson và yêu cầu NASA được phép xử lý cuộc điều tra vụ tai nạn và chỉ đạo quá trình phục hồi sau vụ tai nạn. Ông hứa sẽ trung thực khi đánh giá trách nhiệm và cam kết sẽ quy trách nhiệm cho bản thân và ban quản lý NASA khi thích hợp. Cơ quan này đã bắt đầu tìm hiểu chi tiết về thảm kịch, khắc phục sự cố và đưa mọi thứ trở lại đúng tiến độ. Ông Webb đã báo cáo những phát hiện này cho nhiều ủy ban của Quốc hội và bị chất vấn cá nhân tại hầu hết mọi cuộc họp. Trong khi thử thách này gây áp lực cho cá nhân, bất kể là do tình cờ hay cố ý, Webb đã làm chệch hướng phần lớn phản ứng dữ dội về vụ hỏa hoạn từ cả NASA với tư cách là một cơ quan và từ chính quyền Johnson. Trong khi bản thân ông bị ảnh hưởng bởi thảm họa, hình ảnh của cơ quan vũ trụ và sự ủng hộ của công chúng phần lớn không bị tổn hại. Ông rời NASA vào tháng 10 năm 1968, ngay khi Apollo sắp hoàn thành thành công. Sau khi nghỉ hưu tại NASA, ông Webb vẫn ở Washington, D.C., phục vụ trong một số ban cố vấn, bao gồm cả vai trò là nhiếp chính của Viện Smithsonian. Ông qua đời vào ngày 27 tháng 3 năm 1992 và được chôn cất tại Nghĩa trang Quốc gia Arlington.