14 февраля 1961 года Джеймс Уэбб принял должность администратора НАСА. Под его руководством агентство осуществило один из самых впечатляющих проектов в истории — высадку американца на Луну до конца десятилетия посредством реализации проекта «Аполлон». В течение семи лет после объявления президентом Кеннеди о высадке на Луну 25 мая 1961 года, вплоть до октября 1968 года, Джеймс Уэбб политизировал, уговаривал, уговаривал и маневрировал для НАСА в Вашингтоне. Будучи давним инсайдером Вашингтона, он был мастером бюрократической политики. В конце концов, с помощью различных методов администратор Уэбб выстроил целостную сеть политических связей, которая обеспечила постоянную поддержку и ресурсы для выполнения высадки Аполлона на Луну по графику, объявленному президентом Кеннеди. Г-н Уэбб был во главе НАСА, когда трагедия поразила программу «Аполлон». 27 января 1967 года Apollo-Saturn (AS) 204 находился на стартовой площадке Космического центра Кеннеди во Флориде, проходя испытания по моделированию, когда вспышка пожара убила трех астронавтов на борту — «Гаса» Гриссома, Эдварда Уайта и Роджера Чаффи. В последующие дни NASA и страна были в шоке. Джеймс Уэбб сказал СМИ в то время: «Мы всегда знали, что что-то подобное рано или поздно произойдет... кто бы мог подумать, что первая трагедия произойдет на земле?» Пока страна скорбела, Уэбб отправился к президенту Линдону Джонсону и попросил разрешить NASA провести расследование аварии и руководить восстановлением после аварии. Он пообещал быть честным в оценке вины и обязался возложить ее на себя и руководство NASA по мере необходимости. Агентство приступило к выяснению подробностей трагедии, устранению проблем и возвращению к графику. Г-н Уэбб докладывал об этих результатах различным комитетам Конгресса и подвергался личному допросу почти на каждом заседании. Хотя это испытание было для него лично тяжелым, будь то по стечению обстоятельств или намеренно, Уэбб отвел большую часть негативной реакции на пожар как от НАСА как агентства, так и от администрации Джонсона. Хотя он лично был запятнан катастрофой, имидж космического агентства и поддержка населения в значительной степени не пострадали. Он покинул НАСА в октябре 1968 года, как раз когда Аполлон приближался к успешному завершению. После ухода из НАСА г-н Уэбб остался в Вашингтоне, округ Колумбия, работая в нескольких консультативных советах, в том числе в качестве регента Смитсоновского института. Он умер 27 марта 1992 года и похоронен на Арлингтонском национальном кладбище.