Em 14 de fevereiro de 1961, James Webb aceitou o cargo de administrador da NASA. Sob sua direção, a agência empreendeu um dos projetos mais impressionantes da história, a meta de pousar um americano na Lua antes do fim da década por meio da execução do Projeto Apollo. Por sete anos após o anúncio do pouso lunar do presidente Kennedy em 25 de maio de 1961, até outubro de 1968, James Webb fez política, persuadiu, bajulou e manobrou para a NASA em Washington. Como um insider de longa data em Washington, ele era um mestre em política burocrática. No final, por meio de uma variedade de métodos, o administrador Webb construiu uma rede perfeita de ligações políticas que trouxeram apoio contínuo e recursos para realizar o pouso da Apollo na Lua no cronograma que o presidente Kennedy havia anunciado. O Sr. Webb estava na liderança da NASA quando a tragédia atingiu o programa Apollo. Em 27 de janeiro de 1967, a Apollo-Saturn (AS) 204 estava na plataforma de lançamento do Centro Espacial Kennedy, Flórida, passando por testes de simulação quando um incêndio repentino matou os três astronautas a bordo — "Gus" Grissom, Edward White e Roger Chaffee. O choque tomou conta da NASA e da nação durante os dias que se seguiram. James Webb disse à mídia na época: "Sempre soubemos que algo assim aconteceria em breve ou mais tarde... quem imaginaria que a primeira tragédia seria em terra?" Enquanto a nação lamentava, Webb foi até o presidente Lyndon Johnson e pediu que a NASA tivesse permissão para lidar com a investigação do acidente e direcionar a recuperação do acidente. Ele prometeu ser honesto ao avaliar a culpa e prometeu atribuí-la a si mesmo e à gerência da NASA conforme apropriado. A agência decidiu descobrir os detalhes da tragédia, corrigir problemas e voltar ao cronograma. O Sr. Webb relatou essas descobertas a vários comitês do Congresso e foi interrogado pessoalmente em quase todas as reuniões. Embora a provação tenha sido pessoalmente desgastante, seja por acaso ou design, Webb desviou grande parte da reação negativa sobre o incêndio tanto da NASA como agência quanto da administração Johnson. Embora ele tenha sido pessoalmente manchado com o desastre, a imagem da agência espacial e o apoio popular permaneceram praticamente intactos. Ele deixou a NASA em outubro de 1968, quando a Apollo estava se aproximando de uma conclusão bem-sucedida. Após se aposentar da NASA, o Sr. Webb permaneceu em Washington, D.C., servindo em vários conselhos consultivos, incluindo como regente da Smithsonian Institution. Ele morreu em 27 de março de 1992 e está enterrado no Cemitério Nacional de Arlington.