Le 14 février 1961, James Webb accepta le poste d'administrateur de la NASA. Sous sa direction, l'agence entreprit l'un des projets les plus impressionnants de l'histoire, l'objectif d'envoyer un Américain sur la Lune avant la fin de la décennie grâce à l'exécution du projet Apollo. Pendant sept ans après l'annonce de l'atterrissage lunaire par le président Kennedy le 25 mai 1961, jusqu'en octobre 1968, James Webb fit de la politique, de la cajolerie, de la persuasion et des manœuvres pour la NASA à Washington. En tant que membre de longue date de Washington, il était un maître de la politique bureaucratique. Au final, par diverses méthodes, l'administrateur Webb construisit un réseau continu de liaisons politiques qui apporta un soutien continu et des ressources pour accomplir l'atterrissage lunaire d'Apollo selon le calendrier annoncé par le président Kennedy. M. Webb était à la tête de la NASA lorsque la tragédie frappa le programme Apollo. Le 27 janvier 1967, la sonde Apollo-Saturn (AS) 204 se trouvait sur la rampe de lancement du centre spatial Kennedy, en Floride, en train de passer des tests de simulation lorsqu'un incendie éclair tua les trois astronautes à bord, « Gus » Grissom, Edward White et Roger Chaffee. La NASA et le pays furent sous le choc pendant les jours qui suivirent. James Webb déclara à la presse à l'époque : « Nous avons toujours su qu'une telle chose allait se produire tôt ou tard... Qui aurait cru que la première tragédie se produirait au sol ? » Alors que la nation était en deuil, Webb alla voir le président Lyndon Johnson et demanda que la NASA soit autorisée à mener l'enquête sur l'accident et à diriger les opérations de reconstruction. Il promit d'être honnête dans l'évaluation des responsabilités et s'engagea à les attribuer à lui-même et à la direction de la NASA, le cas échéant. L'agence s'efforça de découvrir les détails de la tragédie, de corriger les problèmes et de revenir dans les délais. M. Webb rapporta ces conclusions à divers comités du Congrès et se fit personnellement interroger à chaque réunion. Bien que l'épreuve ait été personnellement éprouvante, que ce soit par hasard ou par choix, Webb a détourné une grande partie des réactions négatives suscitées par l'incendie, tant de la part de la NASA en tant qu'agence que de la part de l'administration Johnson. Bien qu'il ait été personnellement entaché par le désastre, l'image de l'agence spatiale et son soutien populaire n'ont pas été altérés. Il a quitté la NASA en octobre 1968, juste au moment où Apollo était sur le point d'être achevé avec succès. Après avoir pris sa retraite de la NASA, M. Webb est resté à Washington, D.C., où il a siégé à plusieurs conseils consultatifs, notamment en tant que régent de la Smithsonian Institution. Il est décédé le 27 mars 1992 et est enterré au cimetière national d'Arlington.