En 1961, le Dr Gilruth devient directeur du Manned Spacecraft Center, chargé du développement des engins spatiaux destinés aux vols habités, de la sélection et de la formation des équipages et de la conduite des missions spatiales. Il occupe ce poste jusqu'en janvier 1972. Au cours de ses dix années de direction du MSC, le Dr Gilruth gère 25 vols spatiaux habités, dont le premier vol Mercury d'Alan Shepard en mai 1961, le premier atterrissage lunaire d'Apollo 11 en juillet 1969, le sauvetage spectaculaire d'Apollo 13 en 1970 et la mission Apollo 15 en juillet 1971. En janvier 1972, le Dr Gilruth occupe un nouveau poste à la NASA en tant que directeur du développement du personnel clé, sous la direction de l'administrateur adjoint à Washington, D.C. À ce titre, il est chargé d'identifier les candidats potentiels à court et à long terme pour les postes clés de l'agence et de créer des plans et des procédures qui contribueront au développement de ces candidats. Le Dr Gilruth a pris sa retraite de la NASA en décembre 1973 et, en janvier 1974, a été nommé membre du conseil d'ingénierie aéronautique et spatiale de la National Academy of Engineering ; et a été invité à siéger en tant que membre du groupe de travail sur l'énergie de la chambre de commerce de Houston.