14. veebruaril 1961 astus James Webb NASA administraatori ametikohale. Tema juhtimisel võttis agentuur ellu ühe ajaloo kõige muljetavaldavama projekti, mille eesmärgiks oli Apollo projekti elluviimise kaudu enne kümnendi lõppu ameeriklane Kuule maanduda. Seitse aastat pärast president Kennedy 25. mail 1961 Kuule maandumise teadet ja kuni 1968. aasta oktoobrini tegeles James Webb Washingtonis NASA heaks, manööverdas, meelitas ja manööverdas. Pikaaegse Washingtoni insaiderina oli ta bürokraatliku poliitika meister. Lõpuks lõi administraator Webb erinevate meetodite abil poliitiliste sidemete sujuva võrgu, mis tõi jätkuva toetuse ja ressursse Apollo Kuule maandumiseks president Kennedy väljakuulutatud ajakava järgi. Hr Webb juhtis NASA-t, kui Apollo programmi tabas tragöödia. 27. jaanuaril 1967 oli Apollo-Saturn (AS) 204 Floridas Kennedy kosmosekeskuse stardiplatvormil ja läbis simulatsioonikatsetusi, kui välktules hukkus kolm pardal olnud astronauti – "Gus" Grissomi, Edward White'i ja Roger Chaffee. Järgnevatel päevadel tabas NASA ja rahvast šokk. James Webb ütles toona meediale: "Oleme alati teadnud, et midagi sellist juhtub varsti või hiljem... kes oleks võinud arvata, et esimene tragöödia toimub kohapeal?" Rahva leinamise ajal pöördus Webb president Lyndon Johnsoni poole ja palus, et NASA-l lubataks õnnetuse uurimist juhtida ja õnnetusest taastumist juhtida. Ta lubas süü hindamisel aus olla ja lubas selle endale ja NASA juhtkonnale vastavalt vajadusele määrata. Agentuur asus tragöödia üksikasju välja selgitama, probleeme lahendama ja ajakavasse tagasi jõudma. Hr Webb teatas nendest leidudest erinevatele Kongressi komiteedele ja grillis isiklikult peaaegu igal koosolekul. Kuigi katsumus oli isiklikult koormav, tõrjus Webb nii juhuslikult kui ka plaani tõttu suure osa tulekahjust tingitud tagasilööke nii NASA kui agentuuri kui ka Johnsoni administratsiooni poolt. Kuigi teda isiklikult tabas katastroof, jäi kosmoseagentuuri maine ja rahva toetus suures osas kahjustamata. Ta lahkus NASA-st 1968. aasta oktoobris, just siis, kui Apollo oli jõudmas edukale lõpule. Pärast NASAst pensionile jäämist jäi hr Webb Washingtoni D.C.-sse, töötades mitmes nõuandekogus, sealhulgas Smithsoniani Instituudi regendina. Ta suri 27. märtsil 1992 ja on maetud Arlingtoni riiklikule kalmistule.