1961. aastal sai dr Gilruthist mehitatud kosmoseaparaatide keskuse direktor, kes vastutas mehitatud lennuks kasutatavate kosmoselaevade väljatöötamise, lennukimeeskonna valiku ja väljaõppe ning kosmoselendude missioonide läbiviimise eest. Ta töötas sellel ametikohal kuni 1972. aasta jaanuarini. Oma kümnendi pikkuse MSC direktori ametiaja jooksul juhtis dr Gilruth 25 mehitatud kosmoselendu, sealhulgas Alan Shepardi esimene Mercury lend 1961. aasta mais, esimene Apollo 11 maandumine Kuule 1969. aasta juulis. Apollo 13 dramaatiline päästmine 1970. aastal ja Apollo 15 missioon 1971. aasta juulis. 1972. aasta jaanuaris asus dr Gilruth NASA-s uuele ametikohale võtmepersonali arendamise direktorina, andes aru Washingtoni asehaldurile. Selles ametis vastutas ta lähi- ja pikamaa potentsiaalsete kandidaatide väljaselgitamise eest võtmetöökohtadele. asutuses ning plaanide ja protseduuride koostamiseks, mis aitaksid neid kandidaate välja töötada. Dr Gilruth läks NASAst pensionile 1973. aasta detsembris ja 1974. aasta jaanuaris määrati ta National Academy of Engineering'i aeronautika- ja kosmosetehnika juhatuse liikmeks; ja tal paluti olla Houstoni Kaubanduskoja energiatöörühma liige.