El 14 de febrero de 1961, James Webb aceptó el puesto de administrador de la NASA. Bajo su dirección, la agencia emprendió uno de los proyectos más impresionantes de la historia: el objetivo de que un estadounidense aterrizara en la Luna antes de que terminara la década mediante la ejecución del Proyecto Apolo. Durante los siete años que siguieron al anuncio del alunizaje del presidente Kennedy el 25 de mayo de 1961, hasta octubre de 1968, James Webb hizo política, persuadió, engatusó y maniobró para la NASA en Washington. Como miembro de Washington desde hacía mucho tiempo, era un maestro de la política burocrática. Al final, mediante una variedad de métodos, el administrador Webb construyó una red perfecta de enlaces políticos que aportaron un apoyo continuo y recursos para lograr el alunizaje del programa Apolo en el cronograma que había anunciado el presidente Kennedy. El Sr. Webb estaba al mando de la NASA cuando la tragedia golpeó al programa Apolo. El 27 de enero de 1967, la misión Apollo-Saturn (AS) 204 se encontraba en la plataforma de lanzamiento del Centro Espacial Kennedy, en Florida, realizando pruebas de simulación cuando un incendio repentino mató a los tres astronautas a bordo: "Gus" Grissom, Edward White y Roger Chaffee. La conmoción se apoderó de la NASA y de la nación durante los días siguientes. James Webb dijo a los medios de comunicación en ese momento: "Siempre supimos que algo así iba a suceder pronto o temprano... ¿quién habría pensado que la primera tragedia sería en tierra?" Mientras la nación estaba de luto, Webb se dirigió al presidente Lyndon Johnson y le pidió que se permitiera a la NASA manejar la investigación del accidente y dirigir la recuperación del mismo. Prometió ser sincero al evaluar la culpa y se comprometió a atribuírsela a él mismo y a la dirección de la NASA según fuera apropiado. La agencia se propuso descubrir los detalles de la tragedia, corregir los problemas y volver a cumplir con los plazos. El Sr. Webb informó de estos hallazgos a varios comités del Congreso y fue interrogado personalmente en casi todas las reuniones. Aunque la dura experiencia fue muy dura para él, ya sea por casualidad o por voluntad propia, Webb evitó gran parte de las reacciones negativas que generó el incendio, tanto de la NASA como agencia, como de la administración Johnson. Si bien el desastre lo afectó personalmente, la imagen de la agencia espacial y el apoyo popular no sufrieron grandes daños. Dejó la NASA en octubre de 1968, justo cuando la misión Apolo se acercaba a su exitosa finalización. Después de retirarse de la NASA, Webb permaneció en Washington, D.C., donde formó parte de varios consejos asesores, incluido el de regente del Instituto Smithsoniano. Murió el 27 de marzo de 1992 y está enterrado en el Cementerio Nacional de Arlington.