Am 14. Februar 1961 übernahm James Webb die Position des NASA-Administrators. Unter seiner Leitung nahm die Agentur eines der beeindruckendsten Projekte der Geschichte in Angriff: das Ziel, noch vor Ende des Jahrzehnts einen Amerikaner auf dem Mond landen zu lassen, und zwar durch die Durchführung des Apollo-Projekts. Sieben Jahre lang, nach Präsident Kennedys Ankündigung der Mondlandung am 25. Mai 1961, bis Oktober 1968, war James Webb in Washington für die NASA politisch tätig, redete, schmeichelte und manövrierte. Als langjähriger Washingtoner Insider war er ein Meister der bürokratischen Politik. Am Ende baute Administrator Webb mithilfe einer Vielzahl von Methoden ein lückenloses Netz politischer Verbindungen auf, das anhaltende Unterstützung und Ressourcen brachte, um die Apollo-Mondlandung gemäß dem von Präsident Kennedy angekündigten Zeitplan durchzuführen. Herr Webb war in der Leitung der NASA, als das Apollo-Programm von einer Tragödie heimgesucht wurde. Am 27. Januar 1967 befand sich Apollo-Saturn (AS) 204 auf der Startrampe des Kennedy Space Center in Florida und führte Simulationstests durch, als ein plötzliches Feuer die drei Astronauten an Bord tötete – „Gus“ Grissom, Edward White und Roger Chaffee. In den darauffolgenden Tagen waren die NASA und die Nation schockiert. James Webb sagte damals den Medien: „Wir haben immer gewusst, dass so etwas früher oder später passieren würde. … Wer hätte gedacht, dass die erste Tragödie am Boden stattfinden würde?“ Während die Nation trauerte, ging Webb zu Präsident Lyndon Johnson und bat darum, dass die NASA die Unfalluntersuchung durchführen und die Bergung nach dem Unfall leiten dürfe. Er versprach, bei der Schuldzuweisung ehrlich zu sein und versprach, sie sich selbst und der NASA-Leitung zuzuweisen, wenn dies angemessen sei. Die Agentur machte sich daran, die Einzelheiten der Tragödie herauszufinden, die Probleme zu beheben und den Zeitplan wieder einzuhalten. Herr Webb berichtete diese Ergebnisse verschiedenen Kongressausschüssen und wurde bei fast jeder Sitzung persönlich befragt. Obwohl die Tortur für ihn persönlich sehr belastend war, konnte Webb, ob nun durch Zufall oder Absicht, einen Großteil der negativen Reaktionen sowohl von der NASA als Agentur als auch von der Johnson-Regierung abwehren. Obwohl er persönlich mit dem Desaster in Verbindung gebracht wurde, blieben das Image und die öffentliche Unterstützung der Raumfahrtagentur weitgehend unbeschädigt. Er verließ die NASA im Oktober 1968, als Apollo kurz vor dem erfolgreichen Abschluss stand. Nach seinem Ausscheiden aus der NASA blieb Herr Webb in Washington, D.C., und war Mitglied mehrerer Beratungsgremien, darunter als Regent der Smithsonian Institution. Er starb am 27. März 1992 und ist auf dem Arlington National Cemetery begraben.