1961 wurde Dr. Gilruth Direktor des Manned Spacecraft Center und war verantwortlich für die Entwicklung von Raumfahrzeugen für bemannte Flüge, für die Auswahl und Ausbildung der Flugbesatzung und für die Durchführung von Weltraummissionen. Diese Funktion hatte er bis Januar 1972 inne. Während seiner zehnjährigen Amtszeit als Direktor des MSC leitete Dr. Gilruth 25 bemannte Raumflüge, darunter Alan Shepards ersten Mercury-Flug im Mai 1961, die erste Mondlandung von Apollo 11 im Juli 1969, die dramatische Rettung von Apollo 13 im Jahr 1970 und die Apollo-15-Mission im Juli 1971. Im Januar 1972 übernahm Dr. Gilruth eine neue Position bei der NASA als Direktor für Schlüsselpersonalentwicklung und berichtete dem stellvertretenden Administrator in Washington, D.C. In dieser Funktion war er verantwortlich für die Identifizierung von potenziellen Kandidaten für Schlüsselpositionen in der Agentur im Nah- und Fernbereich und für die Erstellung von Plänen und Verfahren, die die Entwicklung dieser Kandidaten unterstützen würden. Dr. Gilruth ging im Dezember 1973 bei der NASA in den Ruhestand und wurde im Januar 1974 zum Mitglied des Luft- und Raumfahrttechnik-Komitees der National Academy of Engineering ernannt und gebeten, als Mitglied der Energie-Task Force der Handelskammer von Houston zu fungieren.